EC50・IC50・Emaxとは？薬の強さの調べ方（違い・単位・求め方）
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薬の強さ（活性の強さ）を考える指標には、EC50・IC50・Emaxの3つがあります。Emaxは、薬が出せる最大の生理反応です。EC50は、Emaxの50%の反応を出すのに必要な薬の濃度です。IC50は、ある働きを50%まで抑えるのに必要な阻害薬の濃度です。Emaxは大きければ大きいほど「強い薬」、EC50とIC50は、値が小さいほど、少ない量で効く「強い薬」ということになります。
前項で書いたとおり、ランダムスクリーニングで数百万個の化合物を評価するときは、「強さ」の基準（クライテリア）を設定し、クライテリアを満たす化合物を選抜します。その結果、0.5%程度(数千個以下)の化合物が選ばれ、次のステップに進むことになります。
この項では、EC50・IC50・Emaxを用いて、薬の強さの調べ方について説明します。
EC50・IC50・Emaxの違い
タンパク質や細胞の機能を高める薬の場合は、どれくらいの最大作用を示すのかが「強さ」の一つの指標になります。
ここでは、ある細胞に物質Aという化合物を作らせる薬を考えてみます。薬は、濃度が高くなるほど、生体の機能を高める性質があります（濃度依存性といいます）。しかし、生体の機能はどこまでも高めることができる訳ではありません。ある濃度以上になると効果が頭打ちになり、それ以上の機能変化が起こらなくなります。上の例の場合、ある一定以上の薬の濃度で、細胞で産生される物質Aの量は頭打ちとなり、これ以上増加しなくなります。
このときの物質Aの量が、薬の最大反応を表すと考えられ、Emaxと表します。同じ標的分子に作用する薬でも、化合物によって最大反応に差が出る場合は、出来るだけEmaxが大きい薬を選ぶことになります。
EC50は、Emaxの50%の反応を出すのに必要な濃度です。同じ受容体に作用するアゴニスト（受容体を働かせる薬）でも、薬によってEmaxが違うことがあります（Emaxが低い薬を「パーシャルアゴニスト（部分アゴニスト）」といいます）。一般的には、EC50は、それぞれの薬自身のEmaxを100%として求めます。一方、Emaxの大きさそのものを薬どうしで比べるときは、いちばん大きな反応を出す薬（フルアゴニスト、完全アゴニスト）を100%として、これに対し何%の活性を持つかで表します（「内活性」といいます）。薬物間のアゴニスト活性のデータを比べるときは、どちらを基準にしているかに注意が必要です。
図：AIで作成
図のように、パーシャルアゴニストは、どれだけ濃度を上げても、フルアゴニストほどの反応は出ません。EC50は、それぞれの薬自身のEmaxの50%の高さで読み取ります（図のパーシャルアゴニストでは、フルアゴニストのEmaxの25%の高さです）。
一方、タンパク質（酵素、受容体）の働きを止める（阻害する）薬では、タンパク質の機能を一定の割合まで阻害する薬の濃度を指標にします。よく使われるのは、タンパク質の機能を薬がないときの50%にまで低下させる（50%阻害する）濃度（IC50値）です。
受容体の働きを止めるだけの薬（アンタゴニスト）は、それ自体では反応を起こさない（Emaxが0）ので、EC50は求まりません。代わりに、ほかの薬が起こす反応をどれだけ抑えるか、つまりIC50を用いて強さを表すことになります。
IC50を調べるときは、横軸に阻害薬の濃度をとります。反応を起こす薬（アゴニスト）を一定の濃度で加えておき、そこに阻害薬を加えていくと、阻害薬が増えるほど反応は小さくなります。反応が、阻害薬がないときの50%まで下がる濃度がIC50です。
図：AIで作成
また、アンタゴニストを加えた状態で、アゴニストの濃度作用曲線を描くと、同じ反応を出すのに、より高い濃度のアゴニストが必要になります。そのため、下の図のように、曲線は高濃度側（右）にずれ、EC50が大きくなります。このずれの大きさから、アンタゴニストの強さを調べる方法もあります（マグヌス法の記事で紹介しています）。
図：AIで作成
実際の使用例（マグヌス法）
マグヌス法は、筋肉の収縮を検出することで、薬剤のEC50やIC50を求め、薬効や作用メカニズムを調べることを目的とする実験法です。具体的な実験方法は、マグヌス法の記事で詳しく書いていますが、薬理学の基本となる実験であり、薬剤の基本的なプロファイル（アゴニストかアンタゴニストか、フルアゴニストかパーシャルアゴニストか、など）や、EC50やIC50の考え方が実験結果から理解しやすいこともあり、学生実習などでも取り上げられることが多いと思います。
薬の強さの調べ方（単位、求め方）
まず、目安となる数字を紹介します。IC50値が低いほど、少量の薬で機能を低下させることができるので、薬として強い作用を示すと考えられます。ランダムスクリーニングで選抜される化合物のIC50値は、モル濃度という単位で表すと10μM程度です。分子量300〜500の化合物なら、だいたい3〜5mg/Lです。1リットルの水に数mgの薬で効果が出るとなると、すごく強い薬のように思えます。しかし、実際に薬として使われる化合物は、最低でも、1μM以下のIC50値を示す必要があります。
単位：μM・nM、pEC50
研究所では、μM（マイクロモーラー）やnM（ナノモーラー）といったモル濃度で表していました。臨床試験になると、血液中の薬の濃度を、ng/mLやμg/mLといった重さの単位で測ることが多くなります。
EC50を対数で表した「pEC50」（EC50をモル濃度で表して、その対数にマイナスを付けたもの。EC50が1μMならpEC50は6）もあります。論文に書くときに使うことはありますが、会社で普段データを解析するときにはめったに出てきません。
求め方：濃度作用曲線とシグモイド
IC50値の計算は、シグモイド関数という関数から計算されます。横軸が薬物濃度、縦軸がタンパク質の機能となるグラフ（濃度作用曲線）がシグモイド関数で表された曲線であると仮定して、このシグモイド関数の式（を構成するパラメーター）から、IC50値を算出します。
横軸の濃度を対数で表すと、曲線はS字の形（シグモイド）になります。濃度は、10倍ずつ変えて最大8濃度くらい、丁寧な試験では3倍ずつ変えて最大8濃度くらいで測っていました。計算は、大学時代はエクセルで回帰式から求めていましたが、会社では専用の市販ソフト（GraphPad Prism）を使っていました。
横軸を対数で表したときのS字の曲線は、姿そのものがきれいだと思います。阻害薬を加えたとき、濃度作用曲線が高濃度側にきれいにずれると、薬理学の理論を実感できて気持ちが良いものでした。ただ、化合物によっては、高い濃度で逆に作用が弱くなる「ベルシェイプ」（つり鐘の形）が出てしまいます。そうなると、活性をどう表すか、なぜそうなるのかの解釈に苦労しました。
EmaxとEC50、どちらを重視するか
スクリーニングの最初では、まず最大活性（Emax）がどれくらいかが問題になります。最大活性以上の効果は出せないからです。その後は、より低い濃度で同じ活性を出す化合物を探す方向に進むので、EC50にも着目することになります。ただし、Emaxが低いと、期待できる最大の薬効が弱くなるので、Emaxについては常に気を配ります。また、作用が強すぎると困るような場合には、Emaxを低くするアプローチ（どれだけ薬があっても作用が一定に収まる）を取ることもあります。前に書いた「パーシャルアゴニスト」を、あえて薬として選ぶ考え方です。
なお、ランダムスクリーニングで見つかった化合物のIC50値やEmaxは、実際に医療に利用するには、薬の強さが十分ではありません。しかも、ランダムスクリーニングで得られた数千個の化合物の作用はドングリの背比べで、比べるには強さ以外の指標も必要となります。そのためには、薬の作用以外の点で化合物を数個に絞り込むための作業が必要です。この話は、また次回。