ヘルベッサー（ジルチアゼム）とは？アムロジピン・ベラパミルとの違いと、粉の正体を当てる実習
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ヘルベッサー（田辺三菱製薬（現在の田辺ファーマ）、主成分ジルチアゼム塩酸塩）は、狭心症（異型狭心症を含む）や高血圧の治療に使われる薬で、カルシウム拮抗薬という種類に分類されます。1日3回服用する錠剤に加え、1日1回服用ですむカプセル（ヘルベッサーR）と不整脈の治療などに使う注射剤があります（注1）。
ヘルベッサーは1974年に発売された、日本生まれの歴史ある薬です。実は、主成分のジルチアゼムは、私にとっても思い入れのある薬です。この記事では、ほかのカルシウム拮抗薬との違いと、ヘルベッサーがどのようにして見つかったかを、薬を作る側の目線で紹介します。最後に、私が初めてジルチアゼムと出会った「未知検体実習」の思い出も書きました。
カルシウムが筋肉を縮める
ヘルベッサーの主成分であるジルチアゼムの作用メカニズムには、カルシウムが関係しています。
血管の太さは、血液の流れやすさを決めています。血管が狭くなると血液が流れにくくなり、血液を通すために余分な力が必要となるので血圧が上がります。また、心臓に血液を送る冠動脈が何らかの原因で狭くなると、心臓の筋肉に酸素が足りなくなり、狭心症の発作（胸が締めつけられるように痛む）が起こります。
血管が狭くなる原因の一つは、血管を形作る血管平滑筋という筋肉が縮むことです。そして、血管平滑筋が縮むきっかけとなる物質が、カルシウムイオンです。細胞の外にあるカルシウムイオンが、カルシウムチャネルという通り道を通って細胞の中に入ると、筋肉を縮める合図となるのです。ジルチアゼムは、カルシウムイオンが細胞内へ流れ込むのをおさえて血管の筋肉をゆるめ、冠動脈や全身の血管を広げます。こうして、心臓に流れる血液を増やし、血圧を下げたり、狭心症の発作を和らげたりするのです（注1）。
血管にも心臓にも働くカルシウム拮抗薬
カルシウム拮抗薬は、化学構造によって、大きく3つのグループに分けられます。
- ジヒドロピリジン系：ニフェジピン（アダラート）、アムロジピン（ノルバスク、アムロジン）、ベニジピン（コニール）など
- ベンゾチアゼピン系：ジルチアゼム（ヘルベッサー）
- フェニルアルキルアミン系：ベラパミル（ワソラン）
アムロジピンなどジヒドロピリジン系の薬は、主に血管の筋肉に働きます。一方、ジルチアゼムは、実は血管の筋肉だけでなく、心臓の筋肉や、拍動のリズムを作る部分にも働いて、心臓が拍動する回数（心拍数）を少し減らします。心拍数を減らして心臓の働きをゆるやかにすると、心臓が使う酸素が減ります。そのため、心臓の酸素が足りない状態である狭心症の薬として使いやすいのです（注1）。また、ジルチアゼムは、動物やヒトで、冠動脈のけいれんをおさえることが確かめられているので、冠動脈がけいれんするように縮んで起こる「異型狭心症」（冠攣縮性狭心症）にもよく使われます（注1）。ヘルベッサーの注射剤が、脈が速くなるタイプの不整脈（頻脈性不整脈）に使われるのも、心臓に働いて心拍数を減らす性質を生かしたものです。ベラパミルは、心臓への作用がさらに強いカルシウム拮抗薬です。日本では、ベラパミルの飲み薬（ワソラン錠）は不整脈と狭心症などに使われ、高血圧の効能はありません（注1）。ジルチアゼムは、血管と心臓の両方にほどよく働く、ジヒドロピリジン系とベラパミルの間に位置する薬といえます。
ヘルベッサーは、心臓の働きをゆるやかにするという特徴の裏返しとして、心臓の働きが弱っている人や、心臓の電気の通り道に異常がある人には使えません。重い心不全の人、2度以上の房室ブロックや洞不全症候群（脈がひどく遅くなる病気）の人には使えないことになっています（注1）。副作用など、使うときに気をつけることは、注4にまとめました。
作用が先、メカニズムはあと
ジルチアゼムの構造の骨組み（ベンゾチアゼピン）は、抗不安薬や睡眠薬に使われるベンゾジアゼピン（ジアゼパム〔セルシン〕など）の骨組みとよく似ています。どちらも、ベンゼン環に七角形の輪がつながった形ですが、ベンゾジアゼピンがその輪の中に窒素を2つ含むのに対し、ベンゾチアゼピンでは、その輪の中に窒素に加えて硫黄が入っています。名前の「ベンゾ」はベンゼン環、「ジ（di）」は2つ、「アザ（aza）」は窒素、「チア（thia）」は硫黄、「エピン（epine）」は七角形の輪を表していて、ジアゼピンは「窒素が2つ入った七角形の輪」、チアゼピンは「硫黄と窒素が入った七角形の輪」という意味です。
田辺製薬（現在の田辺ファーマ）では、もともと、脳に働く新しい薬を作ることを目的に、ベンゾチアゼピンの骨組みを持つ化合物の研究をしていました。ベンゾジアゼピンでは、輪の決まった位置（3位）に水酸基をつけると脳への作用が強まることが知られていたので、ベンゾチアゼピンにも同じ位置に水酸基をつけた化合物を作ったのです（注2）。
作った化合物の効果を調べるときには、脳への作用を調べるのと並行して、ランダムスクリーニング（目的を決めずに、いろいろな作用を幅広く調べる試験）での作用の確認も行われました（注2）。その試験の中には、取り出した心臓に薬液を流して心臓の血管（冠動脈）の変化を調べるものも含まれていました。
そして、1968年の早春のある日、一群の化合物に心臓の血管を広げる強い作用が見つかります。研究者はその日の実験予定を変更し、麻酔をかけたイヌで、心臓から戻る血液の量と酸素の量を測りました。すると、最も作用の強い化合物では、血液の量が増えただけでなく、酸素の量も、計器の針が振り切れるほど増えました。心臓が酸素を多く使ったために血液が増えたのなら、戻る血液に残る酸素は少ないままのはずです。酸素が増えたのは、冠動脈そのものが広がり、心臓が使いきれないほどの血液が流れたことを示す結果でした（注3）。
この結果を受け、研究の目的は、脳の薬の開発から、冠動脈を広げる薬の開発へと切り替えられました。形を少しずつ変えた多くの化合物を合成し、最も良い化合物として生まれたのが、ジルチアゼムです。脳への作用を強めるためにつけた3位の酸素（ジルチアゼムでは、水酸基にアセチル基がついた形になっています）が、結果として、冠動脈を広げる強い作用をもたらしたのです（注2）。ジルチアゼムには4つの立体異性体（分子式や原子のつながり順は同じでも、3次元空間における原子や原子団の「立体的な配置（向き）」が異なる化合物）があります。冠動脈を広げる作用を持つのはそのうちの1つだけで、薬にはその1つが使われています（注2、注3）。こうしてジルチアゼムは、まず狭心症の薬として開発され、1974年に日本でヘルベッサーという名前で発売されました。
ジルチアゼムがどのようなメカニズムで血管を広げるのかは、見つかったときにはわかっていませんでした。手がかりになったのは、田辺製薬がすでに販売していた、冠動脈を広げる薬ジピリダモールの血管に対する作用です。カリウムを多く含む液（高カリウム液）で血管を縮めておくと、ジルチアゼムは強く血管を広げましたが、ジピリダモールの作用は弱いものでした。高カリウム液で筋肉が縮むのは、カルシウムが細胞に流れ込むためです。この違いが、ジルチアゼムがカルシウムに関係して働くことに気づく第一歩になりました。その後、カリウムで縮めたウサギの耳の血管で、カルシウムの濃度を変えながらジルチアゼムの作用を調べ、ジルチアゼムがカルシウムの作用を弱めることを確かめました（1972年に発表）。田辺製薬は、この結果をもとに、「カルシウム拮抗」を、初めて薬の特徴を表す言葉として使いました（注3）。
偶然のきっかけから優れた発見が起こることを「セレンディピティー」と呼びます。本来ねらっていなかった作用が薬作りのきっかけになるのも、セレンディピティーの一例で、新薬開発ではときどき起こります。画期的と呼ばれる薬の中には、偶然見つかった化合物をきっかけに、人が手を加えて製品になったものが少なくありません。
ただ、ジルチアゼムの場合、そのきっかけは、研究者が仕掛けたランダムスクリーニングという仕組みによって拾い上げられたものでした。「セレンディピティーが起こらないかなぁ」と待っている人には、幸運な偶然はなかなか起こらないのでしょう。
近年の薬作りでは、病気のメカニズムをもとに理屈を組み立てて薬を作る方法が主流です。しかし、メカニズムがわからない病気では、理屈だけで新薬を作ることはできません。私の薬作りの恩師も「丸ごとの動物でのいろいろな作用を見ることが大事だ、理屈では木を見て森を見ずになってしまうことがある」と、いつも言っていました。ジルチアゼムは、動物で血管を広げる作用を見つけたところから出発し、ジルチアゼムを道具にしてカルシウム拮抗作用というメカニズムを解き明かした、まさに「森を見てから木を見た」例だと思います。
「心臓を良くする」という名前
ヘルベッサーという名前は、ドイツ語の Herz（心臓）と bessern（より良くする）を合わせたもので、「心臓を良くする」という意味です（注1）。名前のとおり狭心症の薬として生まれましたが、血圧を下げる作用も、開発のときから確かめられていました。発売後、高血圧を専門とする医師たちからの要望を受けて降圧薬としての開発が進められ、1982年には高血圧にも使えるようになりました（注1）。
ヘルベッサーは、海外にも広がりました。1982年に、日本の合成医薬品として初めて米国食品医薬品局（FDA）の承認を受け（狭心症）、1987年には高血圧の薬としても承認されました。1990年代の前半には北米を中心に140か国で販売され、日本発のブロックバスター（売り上げの非常に大きい薬）の第1号になっています（注3）。
粉の正体を当てる「未知検体実習」
私にとって、ジルチアゼムには忘れられない思い出があります。私は薬学部の薬理学講座の出身で、循環器の薬の研究をしていました。大学4年生で研究室に配属されたとき、最初の実習でパートナーとして付き合った化合物がジルチアゼムだったのです。
この最初の実習が、研究室の伝統である「未知検体実習」です（今でもやっているかな？）。正体不明の検体（粉）が入った試薬瓶を各自がもらい、その粉が何かを実験によって調べるという実習です。使ってよいのは薬理学的な方法だけ（NMRなどの分析機器を使って、化合物の構造を直接調べるのはだめ）。期間は、2か月間。実験結果については、研究室のメンバー全員が揃った発表会で、自分で見つけた答えとその理由を発表します。そして、いろいろためになる厳しい意見をもらったあと、打ち上げの飲み会で、あらためて研究の世界に入ったと実感するのです。
2か月間、ラットの血圧を測ったり、いろいろな物質による腸や血管の収縮をおさえる作用を調べたりしました。どれも薬理学の基本の実験ですが、私にとっては初めてのものばかりで、とても楽しむことができました。この粉が、カルシウムに関係する物質だと気づいたきっかけは、マグヌス法（切り出した腸や血管を栄養液の中につるし、縮み方を測る実験）でした。実験の結果と、先輩の実験に自分の検体を加えてもらうなどして手に入れたヒントから、この粉は、カルシウムによる血管や腸の収縮をおさえ、血圧を下げる作用があることがわかりました。ジルチアゼムをはじめとするカルシウム拮抗薬は、こうした性質を共通して持っています。そこで、自分の検体はカルシウム拮抗薬だという結論にたどり着きました。そして、動物の実験で心拍数が下がったことから、ジルチアゼムではないかと判断しました。アムロジピンなどジヒドロピリジン系の薬なら、血圧が下がると心拍数はむしろ上がりやすいからです。
今になって考えてみれば、実習のときに示したデータでは、カルシウム拮抗薬と言い切ることはできません（どちらかと言うと消去法に近い形での絞り込みでした）。心拍数が下がるのはベラパミルも同じなので、正直なところ、ベラパミルとの違いも出せていなかったと思います。それでも、発表会の最後に、自分の検体がカルシウム拮抗薬のジルチアゼムだったと聞いたときには、すごくうれしかったのが印象に残っています。
あとで恩師からは、「KCl（塩化カリウム）の収縮を見たらわかるよね」と言われたのを覚えています。塩化カリウムで筋肉を縮めると、細胞の膜の電気の状態が変わって、カルシウムチャネルが開き、カルシウムが流れ込んで筋肉が縮みます。ヒスタミンやアセチルコリンなどで縮めた場合と違って、受容体を通らずに縮むので、この収縮をおさえる粉は、カルシウムの流れ込みそのものをおさえている、と考えられるのです。
実習で KCl を試したかどうかは、正直覚えていません。試していたとしても、自分で考えて選んだわけではなかったと思いますし、データがあったのに、その意味に気づいていなかったから、恩師がそう言ったのかもしれません。
未知検体実習では、どの刺激剤で筋肉を縮めるかも、学生が自分で考えるやり方でした。ネットで検索することもできない時代で、教科書などから考えるしかなく、それを思いつけるかどうか。どの実験で、どこまで正体を絞り込めるのか。謎解きのようで面白く、さすが薬理だと思ったものです。実は、ジルチアゼムのカルシウム拮抗作用が見つかったときも、手がかりはカリウムで縮めた血管でした（注3）。作用から正体に迫るという点では、ジルチアゼムが見つかったときと同じ順番を、私もたどっていたのかもしれません。
ジェネリック医薬品
ヘルベッサーは今でも使われている薬ですが、特許が切れてからは、同じ成分のジェネリック医薬品（後発医薬品）がたくさん発売されています。この記事を最初に書いた当時は、20種類近くのジェネリックがありました。特許が切れると同時に「ゾロゾロ」出てくることから、日本の業界では「ゾロ」と呼ばれていた時代もあります。今は「ジルチアゼム塩酸塩錠〇〇（会社名）」のように、成分の名前で呼ばれています。
ジェネリック医薬品は、新薬があって初めて生まれます。最後にはジェネリック医薬品が出るような、長く使われる良い薬を作るのが、製薬研究者の夢でもあります。
注1）ヘルベッサー錠・ヘルベッサーRカプセル・ヘルベッサー注射用 添付文書、ヘルベッサー錠 医薬品インタビューフォーム（田辺ファーマ）、ワソラン錠 添付文書（エーザイ）。
注2）橋山富樹「降圧剤：ヘルベッサー／塩酸ジルチアゼム」化学と教育 47(11), 736-738 (1999)（田辺製薬の研究者による解説）。
注3）当時の研究者の回想。
注4）使うときに気をつけること：ヘルベッサーでは、脈が遅くなる（徐脈）、めまい、顔のほてり、むくみ、頭痛、便秘などが見られることがあります。まれに、脈がひどく遅くなったり、心臓の電気の流れが途切れたり（完全房室ブロック）、心不全が悪くなったりすることもあります。めまいが出ることがあるので、車の運転や高い所での作業には注意します。カルシウム拮抗薬を急にやめると症状が悪くなった例があるため、自分の判断でやめないことが大切です。また、ジルチアゼムは肝臓の酵素（CYP3A4）で分解され、この酵素の働きを弱めるため、一緒に飲む薬の効き方が変わることがあります。ほかに飲んでいる薬は、医師や薬剤師に伝えておきます。錠剤とヘルベッサーRは、成分がゆっくり溶け出すように作られているので、かみ砕かずに飲みます（注1の添付文書による）。
[この記事を書いた人]
薬作り職人
国内企業の医薬事業の企画部門に所属。入社後、生物系研究員として、化合物探索、薬理評価、安全性評価に携わりました。企画部門転属後は、研究員時代の経験と専門知識を活かし、各種創薬プログラムの企画運営に携わっています。薬剤師免許保有。
