ミルセラ（エポエチン ベータ ペゴル）とは？腎性貧血の治療が月1回の注射ですむ理由
最終更新：
ミルセラ（中外製薬、主成分 エポエチン ベータ ペゴル）は、腎性貧血の治療に使われる注射薬です。腎性貧血とは、慢性腎臓病で腎臓の働きが悪くなり、赤血球を増やすホルモン（エリスロポエチン）が十分に作られなくなって起こる貧血です。ミルセラは、人工透析を受けている患者さんだけでなく、透析を始める前（保存期）の患者さんにも使われます。そして、貧血が良くなったあとは、4週間に1回（ほぼ月に1回）の注射ですむのが特長です（注1）。
この記事では、ミルセラの効果がなぜ長く続くのかを、薬を作る側の目線で紹介します。手がかりは、ミルセラがエリスロポエチンの受容体に結びつく力は、もとのタンパク質の約100分の1しかない、という意外な事実です。あわせて、同じ目的の薬であるネスプとの違い、注射の間隔を長くすることのよい面と難しい面、注射剤に代わる飲み薬の登場についても書きました。
腎臓が赤血球の数を決める
赤血球は骨の中の骨髄で作られます。そして、骨髄が作り出す赤血球の数を調整しているのが、エリスロポエチン（EPOとも呼ばれます）というホルモンです。エリスロポエチンは主に腎臓で作られ、血液に乗って骨髄に運ばれ、骨髄にいる赤血球のもとになる細胞（赤血球前駆細胞）のエリスロポエチン受容体に結びつき、赤血球前駆細胞が赤血球に育つよう促します。その結果、赤血球の数が増えます（注1）。血液中の酸素が足りなくなると、腎臓はエリスロポエチンを多く作り、赤血球を増やして酸素を運ぶ力を取り戻そうとします。慢性腎臓病では、腎臓の働きが低下してエリスロポエチンを十分に作れなくなるので、赤血球の数が減って貧血になります。そのため、足りないエリスロポエチンを注射で補うのが腎性貧血治療の基本です。なお、エリスロポエチンの働きは、エポジンの記事でもくわしく紹介しています。
尿から取り出したタンパク質が薬に
エリスロポエチンは1950年代に存在が確かめられ、1957年には腎臓で作られることがわかりました。ただし、エリスロポエチンの体の中の量はごくわずかで、エリスロポエチン自体を取り出すことは長らくできませんでした。
1977年、宮家、ゴールドワッサーらが、再生不良性貧血の患者さんの大量の尿から、ヒトのエリスロポエチンを初めて取り出して精製しました（注2）。再生不良性貧血ではあらゆる血球のもとになる造血幹細胞が減ってしまい、赤血球を含む血球が作れなくなります。貧血で体が酸素不足になるので、腎臓はエリスロポエチンを作り続け、体の中のエリスロポエチン量が正常よりも非常に多くなり、尿にもたくさん出てきます。研究者は、この事実を利用してエリスロポエチンを手に入れたのです。
そして、1985年には、米国の2つのグループがほぼ同時にヒトのエリスロポエチンの遺伝子を取り出すことに成功しました。これにより、エリスロポエチンを細胞に作らせて大量に作る道が開け、エリスロポエチンを注射で補充するための薬の開発が行われました（注2）。
日本では、1990年に中外製薬がエポジン（エポエチン ベータ）を、米国のアムジェン社と共同開発したキリンビール（現在の協和キリン）がエスポー（エポエチン アルファ）を、それぞれ販売しました（注2、注3）。キリンとアムジェン社の共同開発については、グランの記事でも紹介しています。エリスロポエチンの注射薬が登場したことで、定期的に輸血を受けなければならない血液透析の患者さんの数は激減しました（注3）。
一方で、これらの薬剤には、投与回数の多さという課題もありました。エポジンの場合、血液透析の患者さんに静脈内に注射した場合の半減期（血液中の濃度が半分になるまでの時間）は9時間前後と短く、透析のたびに（週2〜3回）薬剤を注射しなければなりません（注2）。透析のたびに注射の準備や確認が必要で、医療者の手間がかかります。また、取り違えなどの事故を防ぐうえでも、注射の回数を減らすことが望まれていました。透析を始める前の患者さんにとっては、注射のためだけに通院しなければならないことも大きな負担でした（注3）。
長く効かせる2つの方法：糖鎖を増やすか、PEG をつなぐか
そこで、エポジンとエスポーを作った2つの流れ（キリンとアムジェン、中外製薬とロシュ）が、それぞれの製品の課題を解決するために、次世代の薬を作りました。
キリンとアムジェンは、エリスロポエチンに糖鎖（糖がつながった鎖）を2本増やしたダルベポエチン アルファを開発し、日本では2007年にネスプとして発売しました（注3）。エリスロポエチンは、糖鎖（その端にあるシアル酸）が多いほど、血液中に長くとどまることが知られていました（注4）。血液透析の患者さんでの半減期は約32〜39時間で、エポジンの3〜4倍です（注3）。
一方、スイスのロシュ社（中外製薬は2002年からロシュのグループに入っています）は、エポジンと同じ成分のエポエチン ベータに、ポリエチレングリコール（PEG）という長い鎖のような分子を1本つなげるという方法を取りました（注1）。この方法で薬となったのがミルセラです。一般名エポエチン ベータ ペゴルの最後の「ペゴル（pegol）」は、PEG をつないだ薬であることを示しています（注1）。
タンパク質に PEG をつなぐと、タンパク質が安定になって血液中に長くとどまり、抗体もできにくくなることが知られています（注5）。ミルセラでは、分子量約3万の PEG をつないで、全体の分子量は約6万と、もとのタンパク質のほぼ2倍の大きさにしています。ミルセラの半減期は静脈内注射で約134時間、皮下注射で約139時間となり、エポジンなどの約5〜10倍で、ネスプよりも長くなりました（注1）。同様に、白血球を増やす薬のジーラスタ（グランの記事）も、PEG をつないで効き目を長くした薬です。
受容体に結びつく力は弱いけれど
ミルセラには、意外な性質があります。試験管の中での実験で、エリスロポエチン受容体に結びつく強さを比べると、ミルセラはもとのエポエチン ベータの約100分の1しかありません。ヒトの細胞で赤血球のもとになる細胞を増やすには、約40倍高い濃度が必要です（注1）。結びつく力が弱いのは、主に受容体に結びつく速さが遅いためと考えられています（注6）。
ところが、マウスにミルセラを1回皮下注射すると、同じ量のエポエチン ベータよりも、赤血球を増やす作用が大きく、長く続きました（注1）。これは、薬の体の中での効き目は、受容体に結びつく強さだけでなく、薬がどれだけ長く血液中にとどまるかにも大きく左右されるからです。ミルセラは体から除かれる速さがとても遅く、受容体への結びつき方の違いと合わさって、骨髄の細胞を長く刺激すると考えられています（注6）。名前の MIRCERA も、この性質を表しています。Monthly Injection Realized Continuous Erythropoietin Receptor Activator（月1回の注射を実現した、エリスロポエチン受容体を持続的に活性化する薬）の頭文字です（注1）。
実は、ネスプでも同じことが起きています。ネスプは、受容体に結びつく強さがエスポーの半分以下ですが、これは増やした糖鎖の端にあるシアル酸のためでした（注3）。結びつく力と引きかえに、血液中に長くとどまる性質を手に入れたのは、ミルセラもネスプも同じなのです（注4）。
PEG の大きさや形、つなぐ位置によって薬の性質が大きく変わるので、ミルセラの開発では、多くの候補を作り、薬を投与したマウスの血液の中で網状赤血球（できたばかりの赤血球）がどれだけ増えるかを指標に選んでいます（注1）。つまり、試験管の中の強さではなく、体の中での効果で選んだのです。
化学合成で作る化合物（低分子化合物）の場合は、試験管の中で強い効果を示す化合物を選ぶのが普通です。期待する効果を出すのに十分な強さがあればよいようにも見えますが、それは最低限の条件で、より強い化合物があれば、そちらが優先されます。効果が強い化合物をあとから弱めることはできても、その逆は難しく、効果以外の課題（体への吸収、分解されやすさ、副作用など）を解決するときには、できるだけ強い化合物からスタートしたいからです。また、低分子化合物で「弱いけれど、長く体にとどまることで効かせる」というやり方自体、なかなか難しいと思います（低分子化合物でも、徐放剤や DDS（薬を必要な場所に必要な時間だけ届ける技術）の工夫で作用する時間を延ばすことはありますが、それは十分に強い化合物があってこその工夫です）。ミルセラは、もとのエリスロポエチンが十分に強いタンパク質だったからこそ、受容体への結合が弱くなっても、長く血液中にとどまることでそれを補えたのだといえます。
ネスプとの違い
ネスプとミルセラは、どちらも効き目が長く続くタイプの赤血球を増やす薬（赤血球造血刺激因子製剤、ESA）です。注射の間隔と半減期は、次のとおりです（注1〜注3）。
- エポジン：血液透析の患者さんは週2〜3回（静脈内）。透析を始める前・腹膜透析の患者さんは週1回〜2週間に1回（皮下）。半減期は約9時間。
- ネスプ：血液透析の患者さんは週1回、貧血が安定すれば2週間に1回（静脈内）。透析を始める前・腹膜透析の患者さんは2週間に1回、安定すれば4週間に1回（皮下または静脈内）。半減期は約32〜39時間。
- ミルセラ：始めは2週間に1回、貧血が良くなったら4週間に1回。血液透析の患者さんは静脈内、透析を始める前・腹膜透析の患者さんは皮下または静脈内。半減期は約134時間。
（半減期は、いずれも静脈内注射の場合）
血液透析の患者さんは、透析のときに静脈内に注射します。透析を始める前や腹膜透析の患者さんは、皮下注射も選べます。ミルセラの強みは、血液透析の患者さんでも注射の間隔を4週間に1回まで延ばせることです。一方、透析を始める前の患者さんでは、ネスプも4週間に1回まで延ばせるので、間隔の差は小さくなっています（注3）。ネスプからミルセラに切り替えるときの量については、注7に書きました。副作用など、使うときに気をつけることは、注8にまとめました。
米国では、承認から7年売り出せなかった
ミルセラは、2007年に欧州で世界で最初に承認され、同じ年に米国でも承認されました（注1、注9）。ところが、米国ではすぐに売り出すことができませんでした。エリスロポエチンの特許を持つアムジェンが、ミルセラは自社の特許を侵害していると訴えたのです。裁判ではアムジェンの主張が認められ、ロシュは2009年、アムジェンの特許が有効で、ミルセラがそれを侵害していたことを認めて和解しました。米国での販売は、特許が切れる少し前の2014年半ばからとなり（注9）、米国の患者さんに届くまで、承認から7年ほどかかったことになります。
日本では、ミルセラは2011年4月に承認され、同じ年の7月に中外製薬から発売されました（注1）。1990年のエポジンとエスポーから、ミルセラとネスプへ。同じ目的に、2つの流れがそれぞれ違う方法で答えてきたのが、腎性貧血の薬の歴史です。
間隔は長ければよいわけではない
注射の間隔を長くするだけなら、ほかの病気の薬には、もっと長いものがあります。たとえば、前立腺がんなどに使うリュープリンには、24週間に1回の注射もあります。ただ、腎性貧血の薬という目線では、間隔が長すぎてよいのか、という問題があります。
赤血球を増やす薬では、ヘモグロビン（赤血球の中で酸素を運ぶタンパク質）を上げすぎないことが大切です。日本透析医学会のガイドラインでは、保つべきヘモグロビンの目標を、血液透析の患者さんで10g/dL以上12g/dL未満、透析を始める前と腹膜透析の患者さんで11g/dL以上13g/dL未満としています（注10）。海外の臨床試験では、ヘモグロビンを高い目標（13〜14g/dL）に保った患者さんで、死亡や心臓・血管の病気、脳卒中が多かったと報告されています（注1）。ミルセラの添付文書にも、エリスロポエチン製剤と比べて造血作用が長く続くこと、投与をやめてもヘモグロビンが下がるまでに時間がかかった例があることが書かれていて、目標を超える前に量を調整するよう求めています（注1）。
長く効く薬は、いったん効きすぎると、量を減らしてもすぐには元に戻せません。2018年に、いちばん少ない25μgよりさらに少ない12.5μgの製剤が加わったのも、25μgでもヘモグロビンが目標を超えてしまう患者さんがいたためです（注1）。腎性貧血の薬としては、ミルセラくらいの間隔が限界に近いのではないかと、私は思っています。
また、2019年からは、注射剤ではない新しい選択肢として、HIF-PH 阻害薬と呼ばれる飲み薬（エベレンゾ、ダーブロックなど）が使われるようになりました。酸素が足りないときにエリスロポエチンを作る体の仕組みを働かせて、患者さん自身の腎臓などにエリスロポエチンを作らせる薬です。飲み薬は毎日（薬によっては週3回）飲むので、量を減らしたりやめたりすると、骨髄を刺激する作用がすぐに弱まります。ヘモグロビンの値に合わせて量を調整しやすいのが、飲み薬のメリットです。ただし、飲み薬にも、脳梗塞や心筋梗塞などの重い血栓塞栓症（血の固まりが血管につまる）への警告があり、どちらがよいかは患者さんごとに医師が判断します（注11）。注射の間隔を延ばしてきた流れとは別の方向から、腎性貧血の治療の選択肢を広げた薬といえます。
注1）ミルセラ注シリンジ 添付文書・医薬品インタビューフォーム（中外製薬）。
注2）エポジン注シリンジ 医薬品インタビューフォーム（中外製薬）。
注3）ネスプ注射液プラシリンジ 医薬品インタビューフォーム（協和キリン）。
注4）Egrie JC, Browne JK. Development and characterization of novel erythropoiesis stimulating protein (NESP). Br J Cancer 2001;84(Suppl 1):3-10（アムジェンの研究者による報告。シアル酸を含む糖鎖が多いほど、血中半減期と体の中での効き目は上がり、受容体に結びつく強さは下がる）。
注5）国内の臨床試験では、ミルセラに対する抗体ができた患者さんはいませんでした。ただし、抗体ができて赤血球が作られなくなる赤芽球癆（せきがきゅうろう）は、まれながらミルセラでも報告されていて、重大な副作用として注意されています（注1のインタビューフォームによる）。
注6）Curran MP, McCormack PL. Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta: a review of its use in the management of anaemia associated with chronic kidney disease. Drugs 2008;68(8):1139-1156。Jarsch M ほか. Pharmacology 2008;81(1):63-69。
注7）エポジンなどのエリスロポエチン製剤からミルセラに切り替えるときの量は添付文書で決められていますが、ネスプからミルセラに切り替えるときの量は、国内の臨床試験では調べられていません（注1の添付文書による）。
注8）使うときに気をつけること：ミルセラでは、血圧が上がることがあり、まれに高血圧性脳症（急に血圧が上がり、頭痛や意識の乱れが起こる）があらわれます。ほかに、まれですが重い副作用として、脳出血、心筋梗塞・脳梗塞・肺梗塞（血の固まりが血管につまる）、ショック・アナフィラキシー、赤芽球癆、肝機能障害があります。血液透析の患者さんでは、シャント（透析のためにつないだ血管）がつまることがあります。治療中はヘモグロビンを定期的に調べ、上がりすぎないように量を調整します。また、赤血球を作るには鉄が必要なので、鉄が足りないときは鉄剤を使います（注1の添付文書による）。
注9）Amgen「Amgen Resolves EPO Patent Dispute With Roche」（2009年12月22日）。
注10）日本透析医学会「2015年版 慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン」。血液透析の患者さんの値は、週の初めの採血によるものです。なお、ミルセラを2週間に1回注射した国内の臨床試験では、ヘモグロビンは1週間に約0.2g/dLずつ上がりました（注1のインタビューフォームによる）。
注11）エベレンゾ錠 添付文書・医薬品インタビューフォーム（アステラス製薬）の警告。同じ警告は、ダーブロックなどほかの HIF-PH 阻害薬の添付文書にもあります。
[この記事を書いた人]
薬作り職人
国内企業の医薬事業の企画部門に所属。入社後、生物系研究員として、化合物探索、薬理評価、安全性評価に携わりました。企画部門転属後は、研究員時代の経験と専門知識を活かし、各種創薬プログラムの企画運営に携わっています。薬剤師免許保有。
