グラン（フィルグラスチム）とは？ビール会社と米国ベンチャーが薬にした、大腸菌が作るヒトのタンパク質
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グラン（協和キリン、主成分フィルグラスチム（遺伝子組換え））は、白血球の一種である好中球を増やすために用いられる注射薬です。がんの化学療法や造血幹細胞移植、再生不良性貧血などで好中球の数が少なくなっているときに使われます（注1）。
好中球は、体に入った細菌などを攻撃して取り除く役割を持っています。好中球は、骨の中にある骨髄という組織で作られていますが、寿命が数日と短く、次々に作られて入れ替わっています。そのため、骨髄の働きが弱まると作られる数が足りなくなり、血液中の好中球はすぐに減ってしまいます。好中球が減ると、感染症にかかりやすくなり、かかったときの症状も重くなりがちです。
グランの主成分フィルグラスチムは、体の中で好中球を増やす働きをするタンパク質「G-CSF（顆粒球コロニー刺激因子）」を、遺伝子組換えの技術で大腸菌に作らせたものです。この記事では、G-CSF の発見からグランが生まれるまでの歴史、大腸菌が作るヒトのタンパク質の特徴、ノイトロジン・ジーラスタ・バイオシミラーとの違いを、薬を作る側の目線で紹介します。
G-CSF が好中球を増やす仕組み
G-CSF は、好中球のもとになる細胞（前駆細胞）や成熟した好中球などの表面にある G-CSF 受容体に結合します。受容体に G-CSF が結合すると、細胞の中で STAT3 という転写因子（DNA の遺伝情報からタンパク質を作るスイッチとなるタンパク質）が活性化され、さまざまな遺伝子の働きが変わって、細胞の機能が変化します。G-CSF は、前駆細胞を増やして好中球に育つのを促すとともに、成熟した好中球が骨髄から血液中に出ていくのを促し、細菌を攻撃する力も高めます。これらの作用が合わさって、血液中の好中球の数が増えるのです（注1）。
血液から造血幹細胞を集めて移植に使う「末梢血幹細胞移植」という治療法でも、G-CSF が用いられます。G-CSF には、骨髄にある造血幹細胞（すべての血球のもとになる細胞）を、血液中に送り出す作用があります。そこで、移植に使う細胞を効率よく集めるために、この性質が利用されています。患者さん本人や健康なドナー（提供者）に G-CSF を数日間注射して、血液中の造血幹細胞を増やしてから細胞を集めます（注1）。
グランの副作用で多いのは、骨や腰の痛みです。健康なドナーにグランを注射した海外の試験では、およそ3人に1人に骨の痛みが出ました（注1）。G-CSF の働きで、骨髄の中で好中球のもとになる細胞が盛んに増え、骨髄の中身がふくらむことが、原因の一つと考えられています（注5）。そのため、腰や骨盤など骨髄の多い骨が、内側から押し広げられるように痛むことがあります。痛みが強いときは、痛み止めが使われます（注5）。
G-CSF の発見から薬になるまで
G-CSF の発見につながる研究の歴史は、1960年代にさかのぼります。オーストラリアの Bradley と Metcalf は、骨髄細胞を培養した培地の中に、白血球の仲間の細胞の数を増やし、細胞のかたまり（コロニー）を作らせる物質があることに気づき、「コロニー刺激因子（CSF）」と名付けました。その後、CSF にはいくつかの種類があり、そのうち顆粒球（好中球など）を増やすものが G-CSF であることがわかりました。
1980年代には、がんの化学療法が広く行われるようになり、好中球の数が減ることが副作用として大きな問題になっていました。そこで、好中球を増やす作用を持つ G-CSF を薬にするための研究が始まりました。体の中でできる G-CSF はごく微量なので、薬にするには大量に作る方法の開発が必要でした。1985年に、米国の Welte らがヒトのがん細胞（膀胱がん）の培養液から G-CSF を取り出すことに成功し、その後、Welte らと米国のバイオベンチャー、アムジェン社の Souza らが、G-CSF の遺伝子を大腸菌に組み込んで、G-CSF を作らせることに成功しました（注1）。
日本では、キリンビール（現：協和キリン）が1985年からアムジェン社と共同開発を始め、1987年からは三共（現：第一三共）とも共同で臨床試験を行いました。臨床試験で効果が確認され、1989年12月に世界で最初に製造承認申請を行い、1991年10月に承認されました（注1）。グランという名前は、顆粒球（Granulocyte）に由来します。グランが増やす好中球は、顆粒球の大部分を占める血球だからです（注1）。
ビール会社が薬を作った時代
1980年代は、遺伝子組換えの技術が実用化され始め、「バイオテクノロジー」という言葉が広く使われるようになった時代です。医薬品業界もその流れの中にありました。
ただ、それまで化学合成で作った化合物を薬にしてきた製薬会社にとって、遺伝子組換え技術で作るタンパク質を薬にするのは、全く経験のない世界に踏み出すことでした。生産設備を整えるコストなども考えると手を出しにくく、先行する会社の進み具合を見てから、という見方をする人も多かったようです。一方、微生物を大きなタンクで育てる発酵の技術を持つ、ビールや食品の会社にとっては、入りやすい分野だったのかもしれません。キリンビールは、1984年にアムジェン社と合弁会社キリン・アムジェン社を作り、まず腎臓の病気に伴う貧血の治療薬エスポー（エリスロポエチン）を開発して、1990年に発売しています（注4）。グランは、エスポーに続く薬でした。
大腸菌で作るヒトのタンパク質
フィルグラスチムは大腸菌によって作られます。大腸菌は、増えるのが速く、大量培養の方法も確立しているので、タンパク質の大量生産に向いています。ただ、大腸菌とヒトの細胞とでは、タンパク質の作り方に違いがあるので、できるタンパク質も変わってきます。
1つ目の違いは、タンパク質の端（N 末端）につくアミノ酸です。細胞がタンパク質を作るときは、遺伝子の情報をもとにアミノ酸を1つずつつないでいきますが、最初につなぐアミノ酸は必ずメチオニンです。ヒトの細胞では、G-CSF が細胞の外に出ていくときに、メチオニンを含む先頭の部分が切り取られます。一方、大腸菌に作らせると、このメチオニンが端に残ります。そのため、フィルグラスチムは、ヒトの G-CSF（174個のアミノ酸）の端にメチオニンが1つ多くついた、175個のアミノ酸でできています（注1）。
もう1つの違いは、糖鎖です。ヒトの細胞で作られるタンパク質には、糖がつながった鎖（糖鎖）がつくことがありますが、大腸菌はタンパク質を作るときに糖鎖をつけません。ヒトの G-CSF には糖鎖がありますが、フィルグラスチムにはないのです。
つまり、フィルグラスチムは、ヒトの G-CSF とまったく同じタンパク質ではありません。それでも、糖鎖がない G-CSF は、糖鎖がある G-CSF と働きがほとんど変わらないことが確認されています。フィルグラスチムと、糖鎖のある G-CSF（ヒトの細胞、動物の細胞で作ったもの）をくらべたところ、好中球のコロニーを作らせる強さも、G-CSF 受容体への結合の強さも、ほぼ同じでした（注1）。
同じ年に生まれた、もう一つの G-CSF
同じころ、日本では中外製薬も G-CSF の薬を開発していました。中外製薬は、日本の製薬会社の中でいち早くバイオ医薬品の開発に取り組んだ会社です。中外製薬のノイトロジン（主成分レノグラスチム）は、チャイニーズハムスターの卵巣の細胞（CHO 細胞）に G-CSF を作らせた薬です。哺乳類の細胞は糖鎖をつけることができるので、レノグラスチムはヒトの G-CSF と同じく糖鎖を持っています。
グランとノイトロジンは、どちらも1991年に発売されました。2つの会社が、同じタンパク質を別々の生き物の細胞に作らせて薬にし、同じ年に発売までたどり着いたことになります。
グラン、ノイトロジン、ジーラスタの違い
フィルグラスチムは、体の中にとどまる時間が短く、注射してから血液中の量が半分になるまでの時間（半減期）は、皮下注射で2時間ほどです（注1）。そのため、好中球が回復するまで、毎日注射しなくてはいけません。
これを改良したのが、2014年に承認されたジーラスタ（協和キリン、主成分ペグフィルグラスチム）です。フィルグラスチムにポリエチレングリコール（PEG）という、水に溶けやすい長いひものような分子をつけて分子を大きくし、腎臓から出にくくすることで、体の中に残る時間を長くしました。PEG は、化粧品や便秘の薬などにも使われている物質です。体に長くとどまることで、ジーラスタは、抗がん剤の治療1回（1サイクル）ごとに1回の注射ですみます。この工夫で、患者さんが毎日注射を受ける必要がなくなり、負担が少なくなりました（注2）。
| グラン | ノイトロジン | ジーラスタ | |
|---|---|---|---|
| 主成分 | フィルグラスチム | レノグラスチム | ペグフィルグラスチム |
| 作る細胞 | 大腸菌 | CHO 細胞 | 大腸菌（PEG をつける） |
| 糖鎖 | なし | あり | なし |
| 注射の回数 | 毎日 | 毎日 | 抗がん剤1サイクルに1回 |
バイオ医薬品の値段とバイオシミラー
遺伝子組換えで作るバイオ医薬品は、大量に培養した細胞からタンパク質を取り出すので、大規模な生産設備が必要で、化学合成で作る薬にくらべて、作るのにお金がかかります。そのため、薬の値段も高くなりがちです。そこで、バイオ医薬品の医療費を抑える手段として注目されているのがバイオシミラー（バイオ後続品）です。
医薬品を開発する際には、薬となる物質や薬を作る方法に関して特許を取得します。特許が有効な期間は、ほかの会社は同じ成分の薬や同じ方法を使った薬を作れません。
しかし、特許が切れると、ほかの会社も同じ成分の薬を作れるようになります。こうして作られる薬を、化学合成の薬ではジェネリック医薬品、バイオ医薬品ではバイオシミラーと呼びます。これらの薬は、新しい薬を見つけるための研究が必要ないので、その分コストを下げられ、安い価格を設定することができます。
バイオシミラーの場合には、生き物の細胞に作らせるタンパク質は、先行品とまったく同じにするのが難しいので、元の薬（先行品）と品質や効果・安全性が同等であることを、臨床試験も含めて確かめてから承認されます。
フィルグラスチムのバイオシミラーは、2012年11月に承認され、2013年から複数の会社が発売しています（注3）。先行品より安い価格で使えるため、厚生労働省も使用を後押ししています（注6）。
注1）グラン注射液・グランシリンジ 医薬品インタビューフォーム（協和キリン、2025年12月改訂 第9版）。開発の経緯、名称の由来、本質（N 末端にメチオニンが結合した175個のアミノ酸）、薬理作用（ヒト G-CSF との同等性）、効能又は効果、血中濃度、副作用（健康ドナーでの海外試験：骨痛32%、背部痛10%）。
注2）ジーラスタ皮下注 3.6mg の添付文書（協和キリン）。
注3）薬事日報（2012年）、各社の発表。
注4）キリンホールディングス「エリスロポエチン」の資料（キリンとアムジェンの提携、1990年の承認・発売）。
注5）Lambertini M ほか, Crit Rev Oncol Hematol 2014（総説、G-CSF による骨の痛みの原因と対処）。
注6）厚生労働省「バイオ後続品の使用促進のための取組方針」（2024年9月）。
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[この記事を書いた人]
薬作り職人
国内企業の医薬事業の企画部門に所属。入社後、生物系研究員として、化合物探索、薬理評価、安全性評価に携わりました。企画部門転属後は、研究員時代の経験と専門知識を活かし、各種創薬プログラムの企画運営に携わっています。薬剤師免許保有。