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新薬開発入門
薬の強さを調べよう

  前項では、ランダムスクリーニングで数百万個の化合物を評価して、0.5%位(数千個以下)のヒット化合物を見つけると書きました。ヒット化合物は、基本的に活性の強い順に選び出しているのですが、活性の強さはどうやって決めているか書いてなかったので、今回は薬の強さの表し方を説明します。

 タンパク質(酵素、受容体)の働きを抑える薬の場合は、タンパク質の作用を押さえる薬の濃度を指標にします。よく使われるのは、タンパク質の作用を半分阻害する濃度(IC50値)です。IC50値が低いほど、少量の薬で作用が出ます。ランダムスクリーニングでヒットした化合物のIC50値は、大体 0.1-1 mg/L くらいです(普通はモル濃度という単位を使い、10uM程度の値です)。1リットルの水に1mg の薬ですから、すごく低い濃度に感じます。しかし、実際に薬として使うには、更に1/10〜1/100のIC50値を示す必要があります。

 一方、タンパク質や細胞の作用を強める薬の場合は、最大作用がどれくらいかが指標になります。ここでは、ある細胞に物質Aという化合物を作らせる薬を考えます。薬は、濃度が高くなるほど作用が強くなる性質があります(濃度依存性といいます)。しかし、どこまでも強くなる訳ではなく、ある濃度以上では作用が頭打ちになり、それ以上強くならなくなります。上の例の場合、ある一定以上の薬の濃度で、細胞で産生される物質Aの量は頭打ちとなり、これ以上増加しなくなります。このときの物質Aの量が、薬の最大反応となります。薬によって、最大反応に差が出てくるので、出来るだけ最大反応が大きい薬を選ぶことになります。

 また、最大反応の他に、IC50と同様なEC50値という指標(最大反応の50%を示す濃度)もありますが、一番最初の段階ではEC50値の方が優先されることが多いです。

 ランダムスクリーニングで見つけた化合物は、IC50値や最大反応が十分ではありません。また、ランダムスクリーニングで得られた数千個のヒット化合物の作用はドングリの背比べであり、薬の作用以外の点でヒット化合物を数個に絞り込むための作業が必要です。この話は、また次回。

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