トフラニール（イミプラミン塩酸塩）とはどんな薬？

トフラニール（アルフレッサファーマ、主成分イミプラミン塩酸塩）は、うつ病やうつ状態の治療に用いられる抗うつ薬です。うつ病やうつ状態では、脳の中の意欲や感情を引き起こす神経伝達物質ノルアドレナリンとセロトニンの量が減少します。主成分であるイミプラミンは、ノルアドレナリンやセロトニンが神経細胞に取り込まれないようにして、これらの脳内物質の量を増やしうつ症状を改善します。

また、イミプラミンには膀胱を収縮させるアセチルコリンという生体内物質の働きを止め、尿を出にくくする副作用があります。この副作用を利用して、トフラニールは夜尿症（おねしょ）の治療にも用いられます。

脳の神経活動は、神経細胞が情報を伝達し合うことで起こります。この情報のやり取りは、シナプスと呼ばれる場所で、神経伝達物質という生体内物質を用いて行われます。シナプスは情報の送り手と受け手の神経細胞からできていて、送り手側から放出された神経伝達物質は、受け手側の神経細胞表面にある受容体というタンパク質に結合し、神経細胞を電気的に興奮（または抑制）させます。

シナプスの神経伝達物質の量が変化すると脳機能が変化します。うつ病の脳では、ノルアドレナリン、セロトニンという神経伝達物質（まとめてモノアミンと呼びます）の量が減少します。すると、シナプスにおける情報のやり取りが少なくなり、神経活動が低下して意欲の低下や感情の落ち込みなどのうつの症状が起こります。

トフラニールの主成分であるイミプラミンは、モノアミントランスポーターというタンパク質の働きを低下させ、シナプスでのノルアドレナリンやセロトニンの量を増やす作用があります。

シナプスの神経から放出された神経伝達物質は、受容体に作用してその役割を終えると、モノアミントランスポーターによって放出元の細胞に吸収されます（これを「再取り込み」とよびます）。モノアミンの再取り込みにより、神経伝達物質によって活性化（抑制）した神経細胞はもとの状態に戻ります。

イミプラミンは、モノアミントランスポーターの作用を低下させ、ノルアドレナリンやセロトニンの再取り込みを低下させます。そのため、トフラニールを服用すると、シナプスでのモノアミンの量が増えます。すると脳の神経活動が活性化し、意欲が上がったり感情の落ち込みが改善するのです。

イミプラミンは、モノアミントランスポーター以外にも、さまざまな受容体に結合し生理作用を示します。そのため、トフラニールを服用すると、イミプラミンが作用する受容体や受容体がある臓器に対応した副作用が現れます。

例えば、イミプラミンはアセチルコリンという神経伝達物質の受容体であるムスカリン受容体に結合して、アセチルコリンの働きを弱めます。唾液腺のムスカリン受容体は唾液を分泌させ、膀胱のムスカリン受容体は膀胱の筋肉を収縮させて尿を外に出します。そのため、トフラニールを服用すると口の渇き（口渇）や尿が出ににくくなる（排尿困難）などの副作用が生じます。

通常、副作用というのは避けたいものです。しかし、トフラニールの場合には副作用を逆手に取って別の病気の治療に用いられています。イミプラミンによって起こる排尿困難を利用して、トフラニールは夜尿症（おねしょ）の治療にも用いられます。

通常は尿が出にくくなると不快感を感じ生活の質（QOL：Quality of Life）が下がります。しかし、夜尿症の患者さんでは、尿が出やすくなることが生活の障害となっています。トフラニールを用いて排尿困難をわざと起こすという方法は理にかなったものであり、おねしょをある程度改善する効果も確認されています。

ただし、同じアセチルコリンの働きを弱めるオキシブチニンでは、夜尿症に対する有効性が確認できなかったという研究結果もあり、トフラニールの夜尿症に対する効果にはムスカリン受容体以外の分子も関与するのではないか、と考えられています。

トフラニールの副作用は、イミプラミンがモノアミントランスポーター以外の受容体に結合して起こります（モノアミントランスポーターへの選択性が低いといいます）。最近の抗うつ薬は、選択性が上がって副作用は弱くなっています。

イミプラミンの選択性が低い理由の一つは、この化合物が見出された過程にあります。イミプラミンは、1950年代に統合失調症の治療薬の開発過程で見つかった薬です。統合失調症で起こる妄想・幻覚を弱める効果が期待されたのですが、臨床試験では有効性が確認できず、ここで開発は中止となるはずでした。

イミプラミンのうつ病への有効性は、スイスの精神科医師Roland Kuhnにより1950年代に見出されました。Kuhmの研究方針は、とりあえず薬剤をさまざまな病気の患者に投与することで、薬が効く疾患を見つけるというものでした。そして、イミプラミンをうつ病の女性に投与したときに症状の改善効果を見出したのです。

そのため、作用メカニズムが分からないまま、イミプラミンはトフラニールという商品名で実用化されました。モノアミントランスポーターやムスカリン受容体への作用がわかったのは、患者さんに治療薬として使われだした後でした。

あらかじめ作用メカニズムを想定して開発された薬は、標的とする生体内分子がわかっているので、選択性を高めて副作用の起こりにくくできます。しかし、イミプラミンは、患者の症状改善効果から見出されたので、作用メカニズムがわからず、選択性を高くする手立てがありませんでした。そのため、トフラニールは選択性が低いことによる副作用を持たざるを得なかったのです。

イミプラミンの作用メカニズムがさまざまな研究により明らかになると、選択性を高めて副作用を減らす方法論が使えるようになりました。その結果、現在ではより使いやすい抗うつ薬が多数開発され（例：ルボックス（マレイン酸フルボキサミン）、パキシル（塩酸パロキセチン））、トフラニールは他の薬剤が効果を示さないときに用いられるようになっています。

[この記事を書いた人]

薬作り職人

国内企業の医薬事業の企画部門に所属。入社後、生物系研究員として、化合物探索、薬理評価、安全性評価に携わりました。企画部門転属後は、研究員時代の経験と専門知識を活かし、各種創薬プログラムの企画運営に携わっています。薬剤師免許保有。