カプトプリル（カプトリル）とは？ヘビの毒から生まれた最初の ACE 阻害薬は、検査にも使われる
最終更新：
カプトプリル（商品名カプトリル、アルフレッサ ファーマ）は、高血圧の治療に使われる薬で、ACE 阻害薬（アンジオテンシン変換酵素阻害薬）という種類に分類されます。1981年に、世界で最初の ACE 阻害薬として米国で発売され、日本では1983年に三共（現在の第一三共）が発売しました（注1）。
カプトプリルは、ブラジルに生息する毒ヘビの毒をヒントに、メドケム（薬の成分を合成する研究者、メディシナルケミスト）と生化学者が、酵素の形を想像しながら設計した薬です。この記事では、毒ヘビの毒から薬が生まれるまでの経緯を、薬を作る側の目線で紹介します。あわせて、ACE 阻害薬に多い空咳の副作用の思わぬ効用や、今も検査で使われるカプトプリルの役割についても書きました。
血圧を上げるホルモンを作る酵素、ACE
体の中には、血圧を上げるアンジオテンシンⅡというホルモンがあります。アンジオテンシンⅡは、血管の筋肉を縮めて血管を細くし、血圧を上げます。アンジオテンシンⅡは、血液中のアンジオテンシノーゲンというタンパク質から、2つの酵素によって作られます。まず、腎臓から出るレニンという酵素が、アンジオテンシノーゲンを切ってアンジオテンシンⅠを作ります。次に、アンジオテンシン変換酵素（ACE）が、アンジオテンシンⅠの端からアミノ酸を2個切り取って、アンジオテンシンⅡに変えます。
カプトプリルは、この ACE の働きを弱めることで、アンジオテンシンⅡができるのをおさえ、血管を広げて血圧を下げます（注1）。
ACE には、もう一つのよく知られた働きがあります。ACE は、血管を広げて血圧を下げるブラジキニンというペプチドを、分解する働きも持っています。ACE は、血圧を上げる物質を作り、血圧を下げる物質を壊す、という2つの方向から血圧を上げます。この「もう一つの働き」が、カプトプリルの誕生にも、副作用にもかかわってきます。
ブラジルの毒ヘビの毒から
話は、ブラジルの毒ヘビ、ハララカ（Bothrops jararaca）から始まります。1965年、ブラジルの研究者フェレイラが、ハララカの毒に、ブラジキニンの働きを強める物質が含まれていることを報告しました。1968年には、この毒に含まれるペプチドが ACE の働きを弱めることがわかりました。ブラジキニンの働きが強まったのは、ブラジキニンを分解する ACE が働かなくなったためだったのです（注2）。
米国スクイブ社の研究者、オンデッティとクッシュマンは、この毒から ACE の働きを弱めるペプチドを取り出しました。中でも、9個のアミノ酸からなるペプチド（テプロチド）は、患者さんの血圧を下げる効果を示しました。しかし、テプロチドは値段が高いうえ、ペプチドなので飲んでも消化管で消化されてしまい、注射でしか使えませんでした。臨床試験の結果は良かったものの、1973年に商業的な見込みがないとして開発は中止されました。研究チームは、ほかの薬の研究に移るよう求められましたが、一部の幹部が研究を支え続けました（注2）。
実は、研究チームは1970年から、手元にある約2,000種類の化合物を手当たり次第に調べ、ACE の働きを弱める飲み薬の候補を探していました。しかし、ACE だけを狙って働きを弱める化合物は、ほとんど見つかりませんでした（注2）。
酵素の形を想像して設計する
転機は、1974年3月13日の午後に訪れました。オンデッティとクッシュマンは、カルボキシペプチダーゼ A という別の酵素の働きを強く弱める化合物（ベンジルコハク酸）についての論文を読み、議論しました。カルボキシペプチダーゼ A は、タンパク質の端からアミノ酸を1個ずつ切り取る酵素で、その中心（活性部位）には亜鉛があります。ベンジルコハク酸は、この亜鉛に結びつくことで、酵素の働きを弱めると考えられました（注2）。
2人は、ACE もカルボキシペプチダーゼ A と同じように、活性部位に亜鉛を持つ酵素だと考えました。違いは、ACE がアミノ酸を1個ではなく2個切り取ることです。そこで、ヘビの毒のペプチドの研究から、ACE によく結びつくとわかっていた2個のアミノ酸（アラニンとプロリン）の形をまね、亜鉛に結びつく部分をつけた化合物を設計しました。最初に作った化合物（スクシニル-L-プロリン）が ACE の働きを弱める力は、のちに生まれるカプトプリルの約3万分の1しかありませんでした。しかし、この化合物は、2,000種類の化合物を探しても見つからなかった「ACE だけを狙う」性質を持っていたのです（注2）。
ここから、一気に改良が進みます。1975年3月には、口から飲んでも効く化合物ができました。さらに、亜鉛に結びつく部分を SH 基（硫黄と水素からなる部分）に変えると、ACE の働きを弱める力が2,000倍に強まりました。こうして1975年に生まれた化合物がカプトプリルです。最初の化合物からカプトプリルまでに合成した化合物は、わずか60個ほどでした。手当たり次第に調べた2,000種類と比べると、非常に効率のよい進め方でした（注2）。
実は、2人は ACE の実際の構造を見ないまま設計していました。ヒトの ACE の立体構造が明らかになったのは、カプトプリルの誕生から28年後の2003年のことです。実際にわかった立体構造を見てみると、ACE の全体の構造は、手本にしたカルボキシペプチダーゼ A の構造とはあまり似ていませんでした（注3）。それでも、亜鉛を持ち、ペプチドの端を切り取る、という仕組みの考え方は正しく、その結果カプトプリルは ACE に強く結びつくことができました。
今の薬作りでは、標的のタンパク質の構造が見えないと手を出しにくい、というくらい、構造情報は大切です。構造がわかるかどうかで、設計の難しさはまったく違います。構造が見えない時代に、手がかりから酵素の構造を想像して設計したカプトプリルは、「構造から薬を設計する」という考え方の先駆けとされています。その見識には頭が下がります。
その後、この研究をきっかけの一つとして、ほかの会社でも ACE 阻害薬が作られました。1980年にメルク社が報告したエナラプリル（レニベース）は、亜鉛に結びつく部分に、SH 基ではなくカルボキシル基を使っています（注2、注4）。
毒と空咳は、同じ仕組みでつながっている
ACE 阻害薬には、空咳（たんの出ない乾いた咳）が出やすいという副作用があります。これは、ACE が分解していたブラジキニンなどが、ACE の働きが弱まることで体の中に増え、気道を刺激するためと考えられています。ハララカの毒が「ブラジキニンの働きを強める物質」として見つかったことと、ACE 阻害薬で空咳が出ることは、実は同じ仕組みの表と裏なのです。
この空咳を避けるために生まれたのが、アンジオテンシンⅡが結びつく受容体をふさぐ ARB（アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬）です。ARB はブラジキニンの分解にかかわらないので、空咳が出にくくなります。ブロプレス（カンデサルタン）やディオバン（バルサルタン）などがその代表です。今も ACE 阻害薬は広く使われていますが、降圧薬の主役の座は ARB などに譲っています。
ところが、この咳の副作用を逆に役立てようという研究が、日本で行われました。咳が出やすいという性質を、誤嚥性肺炎の予防に使おうというのです。高齢になると、飲み込む反射や咳の反射が弱くなり、食べ物や唾液が気管に入って肺炎を起こすことがあります。これを誤嚥性肺炎と呼びます。ACE は、ものを飲み込む反射や咳の反射にかかわるサブスタンス P という物質も分解しています。東北大学の研究グループは、ACE 阻害薬を飲んでいる高齢の高血圧の患者さんでは、肺炎が少なくなる可能性を報告しました（注5）。これは、飲み込む反射と咳の反射がともに良くなり、気管にものが入りにくく、入っても咳で外に出しやすくなるためと考えられています。副作用も、見方を変えれば役に立つことがある、という例ですね。
今も検査で使われるカプトプリル
カプトプリルの名前を、高血圧の治療薬というより、検査の名前で聞く人もいるかもしれません。副腎からアルドステロンというホルモンが出すぎて高血圧になる「原発性アルドステロン症」という病気を確かめるための検査の一つが、「カプトプリル試験（カプトプリル負荷試験）」です。これは、カプトプリルを飲んで、血液中のホルモンの変化を調べる方法です。ふつうは、カプトプリルでアンジオテンシンⅡが減ると、アルドステロンも減ります。原発性アルドステロン症では、副腎が勝手にアルドステロンを出しているので、カプトプリルを飲んでも減りにくいのです。日本内分泌学会のガイドラインには、血液検査で原発性アルドステロン症が疑われたときに、診断を確かめる検査がいくつか挙げられています。その中でも、カプトプリル試験は安全で手軽なので、最初に行うことが勧められています（注6）。検査の方法や結果の見方は、主治医に確かめてください。
なお、2026年11月の時点で、カプトプリルの薬はカプトリル（錠剤とカプセル）だけで、ジェネリック医薬品は販売されていません。カプトリル細粒は、2027年3月までで販売を終える予定です（注7）。使うときに気をつけることは、注8にまとめました。
注1）カプトリル錠12.5mg・25mg・細粒5% 添付文書・医薬品インタビューフォーム（アルフレッサ ファーマ）。
注2）Cushman DW, Ondetti MA. History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme. Hypertension 1991;17:589-592（カプトプリルを開発した2人による回想）。
注3）Natesh R ほか. Crystal structure of the human angiotensin-converting enzyme-lisinopril complex. Nature 2003;421:551-554。
注4）Patchett AA ほか. A new class of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Nature 1980;288:280-283。
注5）Sekizawa K ほか. ACE inhibitors and pneumonia. Lancet 1998;352:1069。なお、肺炎の予防は、ACE 阻害薬の正式な効能ではありません。
注6）日本内分泌学会「原発性アルドステロン症診療ガイドライン2021」。
注7）厚生労働省「薬価基準収載品目リスト」（2026年11月1日適用）。カプトリル細粒5% は経過措置（2027年3月31日まで）。
注8）使うときに気をつけること：カプトプリルでは、空咳、味覚異常、発疹、めまいなどがみられることがあります。まれに、顔やのど・舌が腫れる血管性浮腫（息苦しくなることがある）、白血球の減少、腎臓の働きの低下、血液中のカリウムの上昇などがあらわれることがあります。血管性浮腫を起こしたことがある人や、妊娠している人・妊娠している可能性のある人は使えません（注1の添付文書による）。
[この記事を書いた人]
薬作り職人
国内企業の医薬事業の企画部門に所属。入社後、生物系研究員として、化合物探索、薬理評価、安全性評価に携わりました。企画部門転属後は、研究員時代の経験と専門知識を活かし、各種創薬プログラムの企画運営に携わっています。薬剤師免許保有。
