アリセプト（ドネペジル）とは？日本で生まれ、世界で使われた認知症の薬
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アリセプト（エーザイ、主成分ドネペジル塩酸塩）は、アルツハイマー病の治療薬です。アルツハイマー病では、認知機能（記憶や学習などを含む、日常生活に必要な脳の機能）が徐々に低下して、最終的には日常生活に必要な基本的な能力が失われ、自立した生活ができなくなります。
主成分のドネペジルは、認知機能に関わる神経の働きに重要な役割を持つアセチルコリンという神経伝達物質の量を増やして、神経細胞の機能を高め認知機能を改善して病気の進行を遅らせます。また、ドネペジルは、レビー小体型認知症という認知症の治療薬でもあり、アルツハイマー病と同様の効果を示します。
アリセプトは、日本の製薬会社エーザイの研究者が生み出し、世界中で使われるようになった薬です。この記事では、アリセプトの作用メカニズムに加えて、当時は「もう時代遅れ」とされていた仮説から新薬が生まれた歴史、ほかの認知症の薬との違いを、薬を作る側の目線で紹介します。
アリセプトの作用メカニズム
アルツハイマー病では、記憶力や言語能力、視覚や聴覚からの認識能力などの認知機能が、徐々に低下します。低下した認知機能は自然に回復することはないので、認知機能の低下をできるだけ遅らせるために、アリセプトなどの薬剤を用いた治療が行われます。
アルツハイマー病患者の脳は、神経細胞が死ぬことで小さく縮み（萎縮）、特に認知機能に関わる部位（海馬など）で萎縮が目立ちます。アルツハイマー病の脳では、神経細胞にダメージを与える何らかの物質が発生し、神経細胞を慢性的に傷つけることで、脳が萎縮して認知機能の低下が進行すると考えられています。
神経細胞が死ぬことを完全に防ぐ薬はまだ実用化されていません。そのため、アルツハイマー病の治療は「神経の活動を活発にして、認知機能が低下するスピードを遅らせる」ことが中心になります（アルツハイマー病の原因と考えられているβアミロイドを脳から取り除く新薬については、後で紹介します）。
アリセプトは、神経の活動を高めることに着目した薬剤です。認知機能に関わる神経伝達物質「アセチルコリン」の量を脳の中で増やし、認知機能を改善させます。
ヒトや動物を用いた研究から、記憶や学習に関わる認知機能にはアセチルコリンの役割が大きいことが知られていました。例えば、アセチルコリンの作用を低下させるスコポラミンという薬は、記憶障害（健忘）を起こします。また、アルツハイマー病患者の脳ではアセチルコリンの量が減少することも知られていました。
これらの情報から「脳内のアセチルコリンを増やせば、記憶学習能力が高まる」という仮説が提唱されました。このアセチルコリン仮説に基づく研究から生まれた薬剤がアリセプトです。
アセチルコリンは、神経細胞同士の情報の伝達を担当する分子です。神経細胞（シナプス前細胞）から分泌されたアセチルコリンは、相手となる神経細胞（シナプス後細胞）のアセチルコリン受容体に結合して神経細胞を活性化させ情報を伝達します。役目を終えたアセチルコリンは、受容体から外れ、コリンエステラーゼという酵素によって速やかに分解されます。
アリセプトの主成分であるドネペジルは、コリンエステラーゼの機能を強力に低下させることで、脳内のアセチルコリン分解を止め、アセチルコリンの量をふやします。その結果、アセチルコリンが脳内にとどまり続け、記憶学習に関係する神経回路が活性化することで、認知機能低下を弱め、遅らせることができるのです。
この作用メカニズムは、認知機能低下を起こす他の病気の治療にも当てはめられると考えられました。実際、アリセプトは、レビー小体型認知症という異なるタイプの認知症においても臨床試験で認知機能低下改善作用を示しました。現在、アリセプトはレビー小体型認知症の治療にも使われています。
日本で生まれ、世界で使われた薬：アリセプト開発の歴史
エーザイがアルツハイマー病の薬作りを本格的に始めたのは、1983年です。当時、認知症の治療は、脳の血の流れをよくする薬（脳循環改善薬）が中心でした。そんな中、アセチルコリンを増やすという仮説は、1970年代後半に注目されたものの、文献では「すでに過去のもの」とされていました。研究チームは、大手の製薬会社と正面から競うのではなく、あえて競争相手が少ないアセチルコリン仮説を選びました。研究を率いたのは、杉本八郎氏です。
最初は、すでにあったアセチルコリンを増やす薬（タクリン）の構造を変えた化合物を作りましたが、良い候補は得られませんでした。転機は、別の研究グループが脂質異常症の薬として作った化合物に、アセチルコリンを増やす作用が見つかったことでした。この化合物を出発点に、約300個の化合物を作って、強い作用を持つ化合物にたどり着いたのです。
ところが、その化合物は非常に体内に吸収されにくく、これでは薬にならないと開発の候補から外されてしまいます。それでも研究チームはあきらめず、コンピューターを使った分子の設計も取り入れ、体の中での安定性と脳への届きやすさを改善しました。さらに200個以上の化合物を作り、1986年12月についにドネペジルが生まれました。
ドネペジルは、米国で先に臨床試験が進み、1996年に米国で、日本では1999年に承認されています。2013年の時点で97か国で販売されています。
アルツハイマー病の薬作りは、基礎研究では有効性が期待できる多くの結果が出ているのにもかかわらず、臨床試験で効果を示すことが非常に難しい分野です。そのような中、アリセプトが承認までたどり着いたのは、本当にすごいことだと思います。
作る側として特に注目したいのは、2つの点です。
1つは、当時の主流ではなく、すでに時代遅れだと思われていたアセチルコリン仮説を、あえて選んだことです。脳の病気では、動物とヒトで結果が違うことが多いなかで、サイエンスの妥当性を信じ、根気よく化合物を探し続けた姿勢は、今の製薬業界ではなかなか真似できないと思います。
もう1つは、戦略の面です。開発を始めた当時、アルツハイマー病の患者さんはそれほど多くはないと考えられていました。しかし、エーザイはCT や MRI などの画像診断が進めば、診断される患者が増えると予測し、アルツハイマー病の薬剤開発に狙いを定めました。この先見の明は、見習いたいところです。
このように、アリセプトは、まさに日本で生まれ、世界で使われた薬です。日本の創薬研究者が誇ってよい薬だと思います。
認知症の薬の違い
アルツハイマー型認知症の薬は、働き方によって、大きく3つに分けられます。
| 種類 | 主な薬 | 働き方 |
|---|---|---|
| アセチルコリンを増やす薬（コリンエステラーゼ阻害薬） | アリセプト（ドネペジル）、レミニール（ガランタミン）、リバスタッチ・イクセロン（リバスチグミン、貼り薬） | アセチルコリンを分解する酵素を止めて、脳のアセチルコリンを増やす |
| グルタミン酸の働きを調整する薬 | メマリー（メマンチン） | 神経を過剰に刺激するグルタミン酸の働きを抑える（NMDA 受容体拮抗薬） |
| βアミロイドを取り除く薬（抗体医薬） | レケンビ（レカネマブ）、ケサンラ（ドナネマブ） | 脳にたまったβアミロイドを取り除き、病気の進行を遅らせる |
レミニール・リバスタッチ・イクセロンはアリセプトと同じくアセチルコリンを増やすメカニズム、メマリーは別の神経伝達物質（グルタミン酸）の働きを低下させるメカニズムの薬です。作用メカニズムの違いを利用して、アセチルコリンを増やす薬とメマリーを一緒に使うこともあります。一方、レケンビ、ケサンラは、アルツハイマー病の原因と考えられているβアミロイドを取り除くことで、病気の進行を緩やかにすることを狙った薬です。
アリセプトの限界
アリセプトは、2〜3カ月以内という短期間で、認知機能の改善作用を示します。アルツハイマー病の患者さんは、認知機能低下により社会生活に困難をきたしているので、治療薬は速やかに効果を示す必要があります。アリセプトは、そのニーズに合った優れた薬剤と言えます。
しかし、アリセプトは、認知機能の低下を引き起こす神経細胞死を止めることは残念ながらできません。認知機能低下のスピードを遅らせることはできますが、神経細胞死を止めない限りは、アルツハイマー病の認知機能障害を止めることはできないのです。
また、ドネペジルの効果は、アセチルコリンの量を一時的に増やすことで得られるので、効果が速やかに得られる一方、使用を止めると効果は速やかに失われます。
製薬企業は、「アルツハイマー病の神経細胞死は、脳内にβアミロイドというタンパク質がたまって起こる」という「βアミロイド仮説」に基づいて、新薬の開発を続けてきました。長い間、多くの臨床試験でβアミロイドの量は減っても、認知機能について明確な効果が得られない状況が続いていました。しかし、近年、複数の薬剤（脳にたまったβアミロイドを取り除く抗体医薬）が臨床試験で認知機能低下の進行を緩やかにする効果を示し、日本では2023年にレケンビ（レカネマブ）、2024年にケサンラ（ドナネマブ）が承認されました（2026年時点）。これらは、病気の進行を緩やかにすることを目指す薬で、アリセプトのように、短期間で症状を改善する薬とは役割が異なります。
ただ、原因に働く薬が承認されたとはいえ、今の薬は、病気の進行を緩やかにするレベルにとどまっており、進行を止めることはできません。進行を止めるには、神経細胞死そのものを止める必要があり、それには原因となる物質を取り除くだけでなく、神経細胞が死ぬメカニズム自体に働きかけることが必要だと思います。
もちろん、そのためのアプローチはこれまで数え切れないほど試されてきましたが、どれもうまくいきませんでした。だからこそ、原因に働く薬へと開発の中心が移ってきたのです。原因を取り除くというアプローチは、病気になる前の予防では高い効果を示すかもしれません。しかし、今病気に苦しんでいる患者さんやその家族のニーズは、そこにはありません。症状を改善する薬はあっても、その状態を保てないことが、大きな困りごとなのです。
そして、たとえ神経細胞死を抑制する薬剤が実用化されても、アリセプトのように短期で明確な効果が出る薬剤の必要性は変わりません。神経細胞死を止めたとしても、傷ついた脳組織が修復されて正常な神経回路ができるには、長い時間がかかります。その間の認知機能を維持・改善するには、アリセプトのような薬剤が必要なのです。
また、認知障害を持つ患者さんは、決められた回数服薬することが困難である（飲み忘れ、飲み過ぎ）ことがあります。この状況を改善するために、貼り薬も作られています（参考記事：イクセロンパッチってどんな薬？）。2023年には、ドネペジルの貼り薬（アリドネパッチ）も発売されました。
注）アリセプトは、脈が遅くなる、胃や腸の潰瘍などの副作用が出ることがあります。気になる症状があれば、医師・薬剤師に相談してください。また、アリセプトを飲み始めたときには、吐き気や下痢などの副作用が出ることがあります。怒りっぽくなるなどの変化が見られることもありますが、怒りっぽさや攻撃的な行動は、アルツハイマー病そのものの症状としても起こります。薬が原因かは、医師が様子を見ながら判断します。病気が進んで効果が出にくくなったり、副作用が強く出たりするときには、服薬を続けるかどうかについて医師と相談してください。
関連記事：イクセロンパッチ（認知症の貼り薬）／アクテムラ（抗体の薬）
[この記事を書いた人]
薬作り職人
国内企業の医薬事業の企画部門に所属。入社後、生物系研究員として、化合物探索、薬理評価、安全性評価に携わりました。企画部門転属後は、研究員時代の経験と専門知識を活かし、各種創薬プログラムの企画運営に携わっています。薬剤師免許保有。