フロモックス（セフカペンピボキシル）の構造式を読む：ピボキシル基で腸からの吸収をよくする工夫
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フロモックス（塩野義製薬、主成分セフカペン ピボキシル塩酸塩水和物）は、細菌感染症の治療に使われる飲み薬の抗菌薬（抗生物質）で、1997年に発売されました。セフェム系という種類の薬剤で、抗生物質として有名なペニシリン系とは別の種類ですが、同じβラクタム系の仲間です。
この記事では、フロモックスの主成分であるセフカペンピボキシルの構造式を部分ごとに読み解きます。そして、名前の「ピボキシル」という部分に込められた、腸から吸収されるための工夫を、薬を作る側の目線で紹介します。
フロモックスはどんな薬か
細菌の細胞は、細胞壁という丈夫な壁で守られています。フロモックスは、この細胞壁を作るのに必要なタンパク質（ペニシリン結合タンパク質）の働きを止める作用を持ちます。新しい細胞壁を作れなくなった細菌は細胞壁が弱くなり、増殖するときに細胞壁が裂け、破裂して死んでしまいます（殺菌作用）。
ペニシリンG やサワシリン（アモキシシリン）などのペニシリン系の薬も、同じメカニズムで効果を示します。フロモックスは、ペニシリンG などの薬と比べ、効果を示す細菌の種類が広いのが特徴です。
構造式を読む
フロモックスの成分であるセフカペンピボキシルの構造式を、5つの部分に分けて見てみます。
- ① 7位の側鎖：図の左側の大きな構造です。どの細菌に効くかに関わります。また、βラクタマーゼ（細菌が持つ、薬の分解酵素）による薬の壊されにくさにも関わります。
- ② βラクタム環：真ん中の四角形の構造です。ペニシリン系とセフェム系に共通する、効き目の中心となる構造です。この構造が、細菌が持つペニシリン結合タンパク質に結合して、細胞壁を作る働きを止めます。
- ③ セフェム骨格：βラクタム環のとなりの六角形の構造です。ペニシリン系では、この構造が五角形になっています。
- ④ 3位の側鎖：六角形の右下についている構造で、体の中での分解されにくさなど、薬の性質に関わる部品です。
- ⑤ ピボキシル基：右上の構造で、「ピボキシル」はこの部分を指しています。この構造は、腸から吸収されるための「飾り」です。
ピボキシル基：腸から吸収されるための工夫
フロモックスの効き目の本体は、セフカペンピボキシルが生体内で変化（代謝）してできたセフカペンです。セフカペンはカルボキシル基という酸性の構造（カルボン酸）を持ちます。このような薬は、そのままでは腸から吸収されにくい性質をもつことが多いです。酸性の構造は体の中で電気を帯びやすく、油に近い性質の腸の膜を通り抜けにくいからです。
そこで、カルボン酸の部分にピボキシル基をつないで（エステルという形にして）電気を帯びないようにし、腸の膜を通りやすくしたのが、セフカペンピボキシルです。ピボキシル基は、吸収されるときに腸の壁にある酵素（エステラーゼ）で外され、効き目の本体であるセフカペンに戻ります。このように、体の中で別の形に変わってから効き目を示す薬を、プロドラッグといいます。
薬を作る現場では、最初からプロドラッグを目指すことはあまりありません。本体の性質ではどうしても吸収などが足りないときの、いわば困ったときの手段です。フロモックスのピボキシル基は、その工夫がうまくいった例と言えます。プロドラッグの薬には、ほかにタナドーパ（ドパミンのプロドラッグ）などがあります。
外れたピボキシル基のゆくえ
ピボキシル基が外れると、セフカペンのほかに、ピバリン酸とホルムアルデヒドができます。そして、ピバリン酸は、体の中のカルニチンという物質と結びついて、尿に出ていきます。そのため、ピボキシル基を持つ抗菌薬を飲むと、体のカルニチンが減ることがあります。
カルニチンは、脂肪からエネルギーを作るのに欠かせない物質です。とくに乳幼児はもともとカルニチンが少ないため、ピボキシル基を持つ抗菌薬で、重い低カルニチン血症とそれに伴う低血糖（けいれん、意識の低下など）が起きた例が報告されています。2012年には、医薬品医療機器総合機構（PMDA）が、医療関係者に注意を呼びかけました。吸収をよくするための工夫にも、思わぬ代償があったのです。
五角形と六角形：セフェム系の薬は、なぜ種類が多いのか
セフェム系の薬の出発点であるセファロスポリンは、ペニシリンと同じく、微生物が作る天然の物質です。1945年に、イタリアのサルデーニャ島で、下水が海に流れ出る場所の近くから採れたカビ（当時の名前は Cephalosporium acremonium、今は Acremonium chrysogenum と呼ばれます）から見つかりました。セファロスポリンの構造を有機化学合成によって変えた結果、セフカペンをはじめ、バリエーションに富んださまざまな薬が生まれました。
ペニシリンG とセファロスポリンの構造を比べてみましょう。共通するのは、真ん中にある四角形の構造である βラクタム環です。違うのは、βラクタム環のとなりにある環の形で、ペニシリンG は五角形、セファロスポリンは六角形です。この五角形（五員環）と六角形（六員環）の違いが、作り出せる化合物の種類の多さに大きく関わるのです。
ペニシリンG やセファロスポリンよりも優れた化合物を見つけるには、これらと化学構造が似た化合物を多数合成して、どの部分の構造が優れた性質の原因なのかを探る、という方法が用いられます（構造活性相関を調べるといいます）。この方法では、出発点となる化合物の部分構造を入れ替えたり付け加えたりして、多数の化合物を合成する必要があります。そして、化合物の構造の中に、部品を付け替えられる場所が多いほど、多種類の化合物を合成でき、良い化合物が得られる可能性が増えます。
ペニシリンG で部品を付け替えられる場所は、主に1か所（βラクタム環についている側鎖）です。一方、セファロスポリンでは、部品を付け替えられる場所が主に2か所あります（βラクタム環についている7位の側鎖と、六角形の3位）。このため、セファロスポリンから出発する方が多種類の化合物を作りやすく、セフカペンのような優れた化合物が見つけやすくなります。上の図の①と④が、この2か所にあたります。
新薬を探すときには、まず出発点となる「リード化合物」を選びます（リードとは「導く」という意味の英単語 lead です）。セフカペンをはじめとするセフェム系の薬の場合は、セファロスポリンがリード化合物です。新薬開発では、リード化合物のよしあしが開発の難しさを決めると言っても過言ではありません。優れたリード化合物であるセファロスポリンが、小さな微生物によって作り出されたことを考えると、自然は天才的な合成科学者なのだな、と思います。
フロモックスとサワシリンの違い
サワシリン（アモキシシリン）はペニシリン系、フロモックスはセフェム系の抗菌薬です。どちらも βラクタム環を持ち、細胞壁づくりを止めるメカニズムは同じです。違いは、βラクタム環のとなりの環が五角形（ペニシリン系）か六角形（セフェム系）かという骨格と、そこにつく側鎖です。この違いによって、効く細菌の範囲や、細菌の分解酵素への強さが変わります。どちらを使うかは、感染した場所や原因の細菌から、医師が選びます。
抗菌薬を大切に使う：薬剤耐性（AMR）対策
抗菌薬は使えば使うほど、薬が効かない細菌（耐性菌）が生まれやすくなります。そのため、必要なときにだけ抗菌薬を使うことが大事です。例えば、風邪の多くはウイルスが原因で、抗菌薬は効きません。このようなときに抗菌薬を服用すると、抗菌薬が効く細菌が減って耐性菌が残りやすくなり、耐性菌が増える原因になります。また、不適切な飲み方をして不十分な効果しか得られないときも、耐性菌が増える可能性があります。抗菌薬は、医師が必要と判断したときに、指示された量と期間を守って飲むことが大切です。
日本の抗菌薬の使用量は、全体としては欧州と比べて多くはありません。しかし、飲み薬の抗菌薬のなかで、広い範囲の細菌に効くタイプの使用割合がとても高いことが課題とされてきました。2013年には、飲み薬の抗菌薬の約3割をセファロスポリン系（セフェム系）が占め、その8割が第3世代と呼ばれるタイプでした。フロモックスも、一般にこの経口の第3世代セフェム系に入ります。
そこで厚生労働省と政府の関係閣僚会議は、2016年に策定した薬剤耐性（AMR）対策アクションプランで、経口セファロスポリン系抗菌薬の使用量を2020年までに2013年の半分にする目標を立てました。2020年の実績は42.7%減でした。2023〜2027年の計画では、経口第3世代セファロスポリン系の使用量を、2020年からさらに40%減らすことを目標にしています（厚生労働省資料）。
注）ピボキシル基を持つ抗菌薬では、とくに乳幼児で、低カルニチン血症に伴う低血糖（けいれん、意識がぼんやりするなど）が起こることがあります。気になる様子があれば、すぐに医師に相談してください。また、ペニシリン系の抗菌薬でアレルギーを起こしたことがある人は、仲間であるセフェム系の薬でも注意が必要とされています（添付文書による）。必ず医師・薬剤師に伝えてください。薬の使い方は、医師・薬剤師の指示に従ってください。
関連記事：クラビットとタリビッドの違い（ニューキノロン系の抗菌薬）／薬の名前の由来その1（タナドーパ）
[この記事を書いた人]
薬作り職人
国内企業の医薬事業の企画部門に所属。入社後、生物系研究員として、化合物探索、薬理評価、安全性評価に携わりました。企画部門転属後は、研究員時代の経験と専門知識を活かし、各種創薬プログラムの企画運営に携わっています。薬剤師免許保有。